Padrões gerais característicos de doenças ligadas ao y. Herança ligada ao X. Herança de traços vinculados

A maioria dos animais são organismos dióicos. O sexo pode ser considerado como um conjunto de características e estruturas que possibilitam a reprodução da prole e a transmissão de informações hereditárias. O sexo é mais frequentemente determinado no momento da fertilização, ou seja, o cariótipo do zigoto desempenha o papel principal na determinação do sexo. O cariótipo de cada organismo contém cromossomos iguais para ambos os sexos - autossomos e cromossomos nos quais os sexos feminino e masculino diferem um do outro - cromossomos sexuais. Em humanos, os cromossomos sexuais "femininos" são dois cromossomos X. Durante a formação dos gametas, cada óvulo recebe um dos cromossomos X. O sexo em que os gametas do mesmo tipo são formados, carregando o cromossomo X, é chamado de homogamético. Nos humanos, o sexo feminino é homogamético. Os cromossomos sexuais "masculinos" em humanos são o cromossomo X e o cromossomo Y. Durante a formação dos gametas, metade dos espermatozóides recebe o cromossomo X, a outra metade - o cromossomo Y. O sexo em que os gametas de diferentes tipos são formados é chamado heterogamético. Nos humanos, o sexo masculino é heterogamético. Se for formado um zigoto que carrega dois cromossomos X, um organismo feminino será formado a partir dele, se um cromossomo X e um cromossomo Y - um macho.

Os animais têm o seguinte quatro tipos de determinação cromossômica do sexo.

1. O sexo feminino é homogamético (XX), o masculino é heterogamético (XY) (mamíferos, em particular, humanos, Drosophila).

   Esquema genético de determinação cromossômica do sexo em humanos:

   R	♀46,XX	×	♂46,XY
   Tipos de gametas	23X		23, X 23, Y
   F	46, XX mulheres, 50%		46 XY homens, 50%

   Esquema genético de determinação do sexo cromossômico em Drosophila:

   R	♀8,XX	×	♂8,XY
   Tipos de gametas	4, X		4, X 4, Y
   F	8, XX mulheres, 50%		8,XY homens, 50%

2. O sexo feminino é homogamético (XX), o masculino é heterogamético (X0) (Orthoptera).

   Esquema genético de determinação cromossômica do sexo no gafanhoto do deserto:

   R	♀24,XX	×	♂23,X0
   Tipos de gametas	12X		12, X 11, 0
   F	24, XX mulheres, 50%		23,X0 homens, 50%

3. O sexo feminino é heterogamético (XY), o masculino é homogamético (XX) (aves, répteis).

   Esquema genético de determinação cromossômica do sexo em um pombo:

   R	♀80,XY	×	♂80,XX
   Tipos de gametas	40, X 40, Y		40X
   F	80 XY mulheres, 50%		80, XX homens, 50%

4. O sexo feminino é heterogamético (X0), o masculino é homogamético (XX) (algumas espécies de insetos).

   Esquema genético de determinação cromossômica do sexo em mariposas:

   R	♀61,X0	×	♂62,XX
   Tipos de gametas	31, X 30, Y		31X
   F	61,X0 mulheres, 50%		62, XX homens, 50%

Herança de traços ligados ao sexo

Foi estabelecido que os cromossomos sexuais contêm genes responsáveis ​​não apenas pelo desenvolvimento sexual, mas também pela formação de características não sexuais (coagulação do sangue, cor do esmalte dos dentes, sensibilidade ao vermelho e verde, etc.). A herança de características não sexuais cujos genes estão localizados nos cromossomos X ou Y é chamada de herança ligada ao sexo.

T. Morgan estava envolvido no estudo da herança de genes localizados nos cromossomos sexuais.

Na Drosophila, os olhos vermelhos dominam os brancos. Cruzamento recíproco- dois cruzamentos, que se caracterizam por uma combinação mutuamente oposta do traço analisado e do sexo nas formas participantes desse cruzamento. Por exemplo, se no primeiro cruzamento a fêmea tinha um traço dominante e o macho era recessivo, então no segundo cruzamento a fêmea deveria ter um traço recessivo e o macho deveria ser dominante. Realizando o cruzamento recíproco, T. Morgan obteve os seguintes resultados. Quando as fêmeas de olhos vermelhos foram cruzadas com machos de olhos brancos na primeira geração, todos os descendentes acabaram sendo de olhos vermelhos. Se os híbridos F 1 são cruzados entre si, na segunda geração, todas as fêmeas são de olhos vermelhos e, entre os machos - metade tem olhos brancos e metade tem olhos vermelhos. Se, no entanto, as fêmeas de olhos brancos e os machos de olhos vermelhos forem cruzados, então na primeira geração todas as fêmeas se tornarão de olhos vermelhos e os machos de olhos brancos. Em F 2, metade das fêmeas e machos são de olhos vermelhos, metade são de olhos brancos.

T. Morgan foi capaz de explicar os resultados da divisão observada na cor dos olhos apenas assumindo que o gene responsável pela cor dos olhos está localizado no cromossomo X (X A é a cor dos olhos vermelhos, X a é a cor dos olhos brancos) e o Y cromossomo de tal não contém genes.

Esquema de cromossomos sexuais humanos e genes ligados a eles:
1 - cromossomo X; 2 - cromossomo Y.

Em humanos, um homem recebe um cromossomo X de sua mãe e um cromossomo Y de seu pai. Uma mulher recebe um cromossomo X de sua mãe e o outro cromossomo X de seu pai. Cromossomo X - submetacêntrico médio, cromossomo Y - acrocêntrico pequeno; O cromossomo X e o cromossomo Y não apenas têm tamanhos e estruturas diferentes, mas na maioria das vezes carregam diferentes conjuntos de genes. Dependendo da composição gênica nos cromossomos sexuais humanos, as seguintes seções podem ser distinguidas: 1) uma seção não homóloga do cromossomo X (com genes encontrados apenas no cromossomo X); 2) uma região homóloga do cromossomo X e do cromossomo Y (com genes presentes tanto no cromossomo X quanto no cromossomo Y); 3) uma seção não homóloga do cromossomo Y (com genes encontrados apenas no cromossomo Y). Dependendo da localização do gene, por sua vez, os seguintes tipos de herança são distinguidos.

A maioria dos genes ligados ao cromossomo X estão ausentes do cromossomo Y, então esses genes (mesmo os recessivos) aparecerão fenotipicamente, já que se apresentam no genótipo no singular. Esses genes são chamados de hemizigotos. O cromossomo X humano contém uma série de genes cujos alelos recessivos determinam o desenvolvimento de anomalias graves (hemofilia, daltonismo, etc.). Essas anomalias são mais comuns em homens (por serem hemizigotos), embora o portador dos genes que causam essas anomalias seja mais frequentemente uma mulher. Por exemplo, se X A é coagulação sanguínea normal, X a é hemofilia, e se a mulher é portadora do gene da hemofilia, então pais fenotipicamente saudáveis ​​podem ter um filho hemofílico:

herança recessiva ligada ao X(Inglês) herança recessiva ligada ao X ) é um dos tipos de herança ligada ao sexo. Essa herança é típica para traços cujos genes estão localizados no cromossomo X e que aparecem apenas no estado homozigoto ou hemizigótico. Esse tipo de herança tem uma série de doenças hereditárias congênitas em humanos, essas doenças estão associadas a um defeito em qualquer um dos genes localizados no cromossomo X sexual e aparecem se não houver outro cromossomo X com uma cópia normal do mesmo gene . Há uma abreviação na literatura XR para denotar herança recessiva ligada ao X.

Para doenças recessivas ligadas ao X, é típico que os homens sejam geralmente afetados; para doenças raras ligadas ao X, isso quase sempre é verdade. Todas as suas filhas fenotipicamente saudáveis ​​são portadoras heterozigotas. Entre os filhos de mães heterozigotas, a proporção de doentes para saudáveis ​​é de 1 para 1.

Um caso especial de herança recessiva ligada ao X é cruzado herança (inglês) herança cruzada, também herança cruzada), pelo que os sinais dos pais aparecem nas filhas e os sinais das mães nos filhos. O nome desse tipo de herança foi dado por um dos autores da teoria cromossômica da herança, Thomas Hunt Morgan. Ele descreveu pela primeira vez esse tipo de herança para o traço de cor dos olhos de Drosophila em 1911. A herança cruzada é observada quando a mãe é homozigota para uma característica recessiva localizada no cromossomo X, e o pai tem um alelo dominante desse gene no único cromossomo X. A identificação desse tipo de herança na análise de clivagem é uma das provas da localização do gene correspondente no cromossomo X.

Peculiaridades da herança de traços recessivos ligados ao sexo em humanos

Nos humanos, como em todos os mamíferos, o sexo masculino é heterogamético (XY) e o sexo feminino é homogamético (XX). Isso significa que os homens têm apenas um cromossomo X e um Y, enquanto as mulheres têm dois cromossomos X. Os cromossomos X e Y apresentam pequenas regiões homólogas (regiões pseudoautossômicas). A herança de características cujos genes estão localizados nessas regiões é semelhante à herança de genes autossômicos, e não é considerada neste artigo.

As características ligadas ao cromossomo X podem ser recessivas ou dominantes. Traços recessivos não aparecem em indivíduos heterozigotos na presença de um traço dominante. Como os machos têm apenas um cromossomo X, os machos não podem ser heterozigotos para os genes que estão no cromossomo X. Por esta razão, apenas dois estados de um traço recessivo ligado ao X são possíveis em homens:

• se houver um alelo no único cromossomo X que determina o traço ou distúrbio, o homem manifesta tal traço ou distúrbio, e todas as suas filhas recebem esse alelo dele junto com o cromossomo X (os filhos receberão o cromossomo Y);
• se não houver tal alelo no único cromossomo X, esse traço ou distúrbio não se manifesta em um homem e não é transmitido à prole.

Como as mulheres têm dois cromossomos X, existem três condições possíveis para traços recessivos ligados ao X:

• o alelo que determina esse traço ou distúrbio está ausente em ambos os cromossomos X - o traço ou distúrbio não se manifesta e não é transmitido à prole;
• o alelo que determina o traço ou distúrbio está presente em apenas um cromossomo X - o traço ou distúrbio geralmente não se manifesta e, quando herdado, aproximadamente 50% da prole recebe esse alelo junto com o cromossomo X (os outros 50 % da descendência receberá outro cromossomo X);
• o alelo que determina o traço ou distúrbio está presente em ambos os cromossomos X - o traço ou distúrbio se manifesta e é transmitido aos descendentes em 100% dos casos.

Alguns distúrbios hereditários recessivos ligados ao X podem ser tão graves que resultam em morte fetal. Nesse caso, pode não haver um único paciente conhecido entre os familiares e entre seus ancestrais.

As mulheres que têm apenas uma cópia da mutação são chamadas de portadoras. Normalmente, tal mutação não é expressa no fenótipo, ou seja, não se manifesta de forma alguma. Algumas doenças de herança recessiva ligada ao X ainda apresentam algumas manifestações clínicas em mulheres portadoras devido ao mecanismo de compensação de dose, pelo qual um dos cromossomos X é acidentalmente inativado em células somáticas e um alelo X é expresso em algumas células do corpo , e em outros - outro.

Algumas doenças humanas recessivas ligadas ao X

Comum

Doenças recessivas comuns ligadas ao X:

• Violação hereditária da visão de cores (daltonismo). Cerca de 8% dos homens e 0,5% das mulheres no norte da Europa sofrem de vários graus de fraqueza na percepção vermelho-verde.
• Ictiose ligada ao X. Manchas ásperas secas aparecem na pele dos pacientes devido ao acúmulo excessivo de esteróides sulfonados. Ocorre em 1 em 2000-6000 homens.
• Distrofia muscular de Duchenne. Uma doença acompanhada por degeneração do tecido muscular e levando à morte em uma idade jovem. Ocorre em 1 em 3600 recém-nascidos do sexo masculino.
• Hemofilia A (hemofilia clássica). A doença associada à insuficiência da coagulação sanguínea do fator VIII ocorre em um em cada 4.000-5.000 homens.
• Hemofilia B. A doença associada à insuficiência do fator de coagulação IX, ocorre em um em 20.000-25.000 homens.
• Distrofia muscular de Becker. A doença é semelhante à distrofia muscular de Duchenne, mas é um pouco mais leve. Ocorre em 3-6 de 100.000 recém-nascidos do sexo masculino.
• Síndrome de Kabuki - defeitos congênitos múltiplos (defeitos cardíacos, deficiência de crescimento, perda auditiva, anomalias do trato urinário) e retardo mental. A prevalência é de 1:32.000.
• Síndrome de insensibilidade androgênica (síndrome de Morris) - um indivíduo com síndrome completa tem aparência feminina, mama e vagina desenvolvidas, apesar de um cariótipo 46XY e testículos não descidos. A frequência de ocorrência é de 1:20.400 a 1:130.000 recém-nascidos com cariótipo 46,XY.

Cru

• Doença de Bruton (agamaglobulinemia congênita). Imunodeficiência humoral primária. Ocorre entre meninos com uma frequência de 1:100.000 - 1:250.000.
• Síndrome de Wiskott-Aldrich - imunodeficiência congênita e trombocitopenia. Prevalência: 4 casos por 1.000.000 nascimentos do sexo masculino.
• Síndrome de Lowe (síndrome oculocerebrorenal) - anomalias esqueléticas, vários distúrbios renais, glaucoma e catarata desde a primeira infância. Ocorre com uma frequência de 1:500.000 recém-nascidos do sexo masculino.
• A síndrome de Allan-Herndon-Dudley é uma síndrome rara, encontrada apenas em homens, na qual o desenvolvimento pós-natal do cérebro é prejudicado. A síndrome é causada por uma mutação no gene MCT8, que codifica uma proteína que transporta o hormônio da tireoide. Descrito pela primeira vez em 1944.

Herança de características determinadas por genes localizados nos cromossomos sexuais (características ligadas ao sexo)

Distinguir:

herança ligada ao X

Herança ligada ao Y (holandesa).

Herança ligada ao X. As características determinadas pelos genes desse cromossomo são formadas em representantes femininos e masculinos.

Nos mamíferos, os machos recebem genes ligados ao X de suas mães e os transmitem para suas filhas.

Distinguir:

Herança dominante ligada ao X

Herança recessiva ligada ao X.

Exemplo: olhos vermelhos de drosófila traço dominante ligado ao X) As fêmeas podem herdar essa característica de ambos os pais, enquanto os machos só podem herdar de sua mãe.

Esquema de loci homólogos e não homólogos em cromossomos sexuais humanos:

Explicações:

Distinguir:

sexo homogamético - produz um tipo de gameta

sexo heterogamético - produz dois tipos de gametas

Em humanos, são conhecidos traços recessivos ligados ao sexo - hemofilia, daltonismo, distrofia muscular, etc.

Exemplo: A hemofilia é causada por um alelo recessivo defeituoso 0 bloqueando a síntese de uma proteína necessária para a coagulação do sangue. O gene dessa proteína está localizado em X-cromossoma. Mulher heterozigota + 0 (+ significa alelo ativo normal, dominante em relação ao alelo da hemofilia 0 ) não adquire hemofilia, e suas filhas também, caso o pai não tenha essa patologia. No entanto, seu filho pode obter o alelo 0 e então ele desenvolve hemofilia.

O czarevich Alexei, filho do imperador Nicolau II da Rússia, sofria de hemofilia. Sua mãe, a czarina Alexandra Feodorovna, era heterozigota para esse alelo e o herdou de sua mãe Alice, que, por sua vez, o recebeu da bisavó do czarevich Alexei, a rainha Vitória da Inglaterra:

No estado heterozigoto, o gene da hemofilia não é expresso e, portanto, as mulheres das famílias reais da Europa não sofriam de hemofilia. No entanto, muitos príncipes - descendentes da rainha Vitória (a mutação aparentemente ocorreu nela) receberam esse gene e foram afetados pela hemofilia. A probabilidade de que Tsarevich Alexei possa ter recebido um alelo defeituoso 0 da mãe foi igual a 1/2; com a mesma probabilidade de obter um alelo normal dela. Se tivesse ocorrido o segundo desses eventos igualmente prováveis ​​na formação dos gametas, o cenário do destino do casal imperial teria sido diferente.

Exemplo: cor dos olhos brancos em Drosophila (traço recessivo ligado ao X). Nas fêmeas, manifesta-se apenas quando recebem o alelo correspondente de ambos os pais (X a X a). Nos machos X a Y, desenvolve-se ao receber um alelo recessivo da mãe. Fêmeas recessivas passam o alelo recessivo para descendentes de ambos os sexos e machos recessivos apenas para "filhas"

Com herança ligada ao X, bem como com herança autossômica, é possível um caráter intermediário da manifestação do traço em heterozigotos.

Exemplo: em gatos, a pigmentação da pelagem é controlada por um gene ligado ao X, cujos diferentes alelos determinam a pigmentação preta (X A e vermelha (X A '). (X A 'Y).

O cariótipo humano contém 22 pares de autossomos e um par de cromossomos sexuais. Os conjuntos de autossomos em homens e mulheres têm a mesma forma, mas os pares de cromossomos sexuais diferem. As mulheres têm dois cromossomos X, enquanto os homens têm um cromossomo X e um cromossomo Y. O cromossomo X não difere dos autossomos de tamanho médio (nos. 5, 6). O cromossomo Y do sexo masculino é morfologicamente semelhante aos cromossomos menores (Nº 21, 22, Fig. 2.7, 3.7).

Os cromossomos sexuais estão presentes em todas as células somáticas humanas. No processo de formação de gametas durante a meiose, os cromossomos sexuais homólogos divergem em diferentes células germinativas. Assim, cada ovo, com exceção de 22 autossomos, carrega um cromossomo sexual X, e seu conjunto haploide tem 23 cromossomos. Todos os espermatozóides também possuem um conjunto haplóide de cromossomos, dos quais 22 são autossomos e um é sexual. Metade do esperma contém um cromossomo X, a outra metade tem um cromossomo Y.

O sexo de uma pessoa é determinado no momento da fertilização, quando os conjuntos de cromossomos dos gametas se unem. O zigoto contém 22 pares de autossomos e um par de cromossomos sexuais. Se o óvulo for fertilizado por um espermatozóide com um cromossomo X, o zigoto terá um par de cromossomos sexuais XX e uma menina se desenvolverá a partir dele. Quando os espermatozóides com um cromossomo Y são fertilizados, o conjunto de cromossomos sexuais no zigoto é XY, e um organismo masculino se desenvolverá a partir dele. Assim, o sexo do nascituro é determinado pela pessoa rinogamética de acordo com os cromossomos sexuais. A razão sexual ao nascimento é de aproximadamente 1:1 (Tabela 4.1).

Tabela 4.1. Determinação genética do sexo em humanos

No entanto, na realidade, a razão sexual entre os recém-nascidos (conhecida como razão sexual secundária em oposição à razão primária na concepção) não é tendenciosa para os meninos (102-106 meninos por 100 meninas). A razão sexual primária não é exatamente conhecida, mas há algumas evidências de que ela também é variável. Descobriu-se que a razão sexual primária e secundária depende da duração do período entre a relação sexual e a ovulação, a frequência da relação sexual, as condições gerais, levando em consideração também o estado de guerra ou paz na sociedade.

Mesmo com a inseminação artificial, a proporção de meninos entre os recém-nascidos é significativamente maior do que a de meninas.

O sexo do feto é determinado não apenas pela combinação de cromossomos sexuais. Um papel importante nesse processo em humanos é desempenhado pela regulação hormonal, realizada sob a ação de hormônios sexuais sintetizados pelas gônadas.

O homem é bissexual por natureza. Os rudimentos do sistema reprodutivo são os mesmos nos embriões de ambos os sexos. Se o cromossomo Y estiver ausente ou sua atividade for suprimida, os rudimentos dos órgãos genitais se desenvolverão de acordo com o tipo feminino. seu desenvolvimento não requer mecanismos regulatórios especiais e é arbitrário.

Os machos normais se desenvolvem apenas quando todos os hormônios sexuais masculinos atuam nos rudimentos dos órgãos genitais externos e internos, funcionando em um determinado momento e em um determinado local.

Aproximadamente 20 defeitos genéticos diferentes foram descritos, os quais, com um cariótipo masculino normal (XY), causam distúrbios na formação das características sexuais externas e internas. Como resultado, um organismo hermafrodita se desenvolve. Essas mutações genéticas estão associadas a uma violação da síntese de hormônios sexuais, a sensibilidade dos receptores a eles, etc.

Herança de traços ligados ao sexo

Os cromossomos sexuais X e Y são parcialmente homólogos, pois possuem regiões homólogas comuns nas quais os genes alélicos estão localizados. No entanto, diferem em forma, tamanho e conteúdo genético, pois, além de áreas homólogas, X- e os cromossomos Y contêm um grande número de genes não alélicos. O cromossomo X contém genes que não estão no cromossomo Y, e certos genes no cromossomo Y não estão no cromossomo X.

Assim, nos cromossomos sexuais masculinos, alguns genes não possuem o alelo correspondente no cromossomo homólogo. Nesse caso, a característica é determinada não por um par de genes alélicos, como uma característica mendeliana comum, mas apenas por um alelo. Essa posição do gene é chamada hemizigoto, e sinais, cujo desenvolvimento é devido a um único gene localizado em um dos cromossomos sexuais alternativos, - colado ao piso. Tais características se desenvolvem predominantemente em indivíduos do mesmo sexo e são herdadas de forma diferente em homens e mulheres.

As características ligadas ao cromossomo X podem ser dominantes ou recessivas.

X- correntes dominante tipo de herança.

De acordo com este tipo, as doenças são predominantemente hereditárias - raquitismo hipofosfatêmico, "lábio leporino", hiperceratose folicular (queratinização excessiva da epiderme da pele), hipoplasia focal (subdesenvolvimento de um órgão ou parte dele), condrodisplasia manchada (anomalias na transformação do tecido cartilaginoso em osso), esmalte dentário escuro, etc.

Tais características são vistas em homens hemozigotos e mulheres heterozigotas. No entanto, os filhos do pai afetado e da mãe sadia não são portadores de sinais patológicos, seus filhos também são saudáveis. No entanto, todas as filhas do pai afetado serão afetadas. De mães afetadas, a doença é transmitida aos filhos independentemente do sexo com frequência de 1:1, semelhante ao tipo de herança autossômica dominante. Se os indivíduos afetados têm capacidade reprodutiva normal, então, na população, as mulheres afetadas ocorrem cerca de duas vezes mais que os homens afetados.

Um exemplo típico de herança dominante ligada ao X pode ser uma quantidade insuficiente de fósforo no sangue (hipofosfatemia), que muitas vezes causa raquitismo hipofosfatêmico. No pedigree da Fig. 4.6 todas as filhas de homens afetados casados ​​com mulheres saudáveis ​​tinham hipofosfatemia ou raquitismo e todos os seus filhos eram saudáveis. As mães afetadas tinham filhos e filhas doentes e saudáveis ​​aproximadamente igualmente.

Nos homens, os sintomas da doença são geralmente mais agudos do que nas mulheres, porque neles o efeito do alelo dominante anormal é parcialmente compensado pelo zero normal homólogo no cromossomo X pareado.

X-unidades tipo recessivo herança.

Traços recessivos, que são determinados pelos genes do cromossomo X, também são predominantemente doenças - hemofilia, daltonismo (incapacidade de distinguir entre as cores vermelha e verde), atrofia do nervo óptico, miopatia de Duchenne (lesão do músculo esquelético), etc.

Arroz. 4.6.

A herança ligada ao X pode ser vista no exemplo do gene recessivo da hemofilia. Em um homem, o gene da hemofilia está localizado no cromossomo X, não tem a, mas la no cromossomo Y, ou seja, está em estado hemizigótico e, como regra, acaba sendo. Para entender melhor o mecanismo genético de herança desta doença, aplique as designações apropriadas: H- gene para a capacidade normal do sangue ferver, b- gene da hemofilia, HNAU - uma pessoa saudável, CDR - uma pessoa com hemofilia;

Nas mulheres, a hemofilia só pode estar no estado homozigoto: XNHN- uma mulher é saudável, CLHL - uma mulher heterozigota saudável, mas é portadora do gene da hemofilia, HLHL - uma mulher com hemofilia.

A doença afeta os homens. Todas são filhas saudáveis, são portadoras heterozigotas do gene da hemofilia, pois receberam do pai um cromossomo X com um gene anormal.

Entre os filhos de mães heterozigotas (HnHk) a proporção de doentes e saudáveis ​​é de 1: 1, uma vez que os gametas Xn e CL são formados com a mesma probabilidade.

O exemplo mais famoso de herança recessiva ligada ao X foi a herança da hemofilia clássica tipo A entre os descendentes da rainha Vitória da Inglaterra (Fig. 4.7). A rainha Vitória era heterozigota para o gene da hemofilia e o transmitiu para seu filho hemofílico e três filhas. Um dos descendentes da rainha, o czarevich Alexei (filho do último czar russo Nicolau II e da neta da rainha Vitória, Alice, que era portadora do gene da hemofilia) também foi acometido pela doença. O heredograma apresentado, como seria de esperar por herança recessiva ligada ao X, indica apenas homens com hemofilia. No entanto, em famílias cujos pedigrees incluíam casamentos intimamente relacionados, às vezes a hemofilia moderada também ocorre nas mulheres.

Herança de características ligadas ao cromossomo Y.

Além do fato de que a presença do cromossomo Y no genoma humano determina claramente o sexo masculino, esse cromossomo contém pelo menos várias dezenas de genes, incluindo aqueles que determinam o desenvolvimento dos testículos, pilosidade das falanges médias do dedos, a presença de pêlos na borda externa das aurículas (hipertricose), controlam a intensidade do crescimento e alguns outros sinais. A característica, cujo gene está localizado no cromossomo Y, é transmitida do pai para todos os filhos, e apenas para os filhos (Fig. 4.8). Mutações patológicas que causam uma violação da estrutura e funções dos testículos e não são herdadas devido à esterilidade de seus portadores.

Arroz. 4.7. Rodovid com hemofilia ligada ao XMAS nas famílias reais da Europa

Arroz. 4.8. Rodovid com tipo de herança ligada ao Y do traço (pilosidade das falanges médias dos dedos)

Zonas homólogas X- e os cromossomos Y contêm genes alélicos que são igualmente prováveis ​​de estarem presentes em indivíduos de ambos os sexos. As características determinadas por esses genes incluem a incapacidade de distinguir cores e xeroderma pigmentosum (danos malignos à pele causados ​​pela luz solar). Patologia recessiva.

Características devidas a genes alélicos localizados em X- e os cromossomos Y são herdados de acordo com as regras clássicas de Mendel.

Herança mitocondrial ou citoplasmática.

O genoma mitocondrial é uma molécula circular de DNA duplo que contém até 17k pares de bases, cerca de 10k vezes menor que um cromossomo de tamanho médio.

Foram identificadas mais de 10 mutações de genes mitocondriais que causam várias doenças, cujos sintomas são lesões graves do sistema nervoso central, órgãos da visão, coração e músculos. As patologias mais comuns são a atrofia do nervo óptico de Leber, doença de Ley, etc., que se combinam em um grupo de encefalomiopatias mitocondriais.

Como a criança herda as mitocôndrias da mãe com o citoplasma do oócito, todos os filhos de uma mulher doente herdam a patologia, independentemente do sexo. As meninas afetadas só darão à luz crianças doentes, enquanto em homens doentes todas as crianças serão privadas desta doença (Fig. 4.9).

Arroz. 4.9. Rodovid com tipo mitocondrial de herança de sinais patológicos (atrofia do nervo óptico de Leber)

A presença em uma pessoa do fenômeno da ligação dos sinais com o sexo fornece a informação mais importante para o aconselhamento genético médico. É altamente provável que os genótipos e fenótipos dos filhos e filhas dos cônjuges possam ser assumidos se o pai, a mãe ou ambos tiverem características ligadas ao cromossomo sexual ou genoma mitocondrial.

Herança fenótipos recessivos ligados ao X causa tipos distintos e facilmente reconhecíveis de pedigrees. Uma mutação recessiva ligada ao X geralmente aparece fenotipicamente em todos os homens que a possuem e apenas em mulheres homozigotas. Portanto, um distúrbio recessivo ligado ao X geralmente é limitado a homens e é raro em mulheres (veja a seção sobre heterozigotos evidentes mais adiante neste capítulo).

MASé um distúrbio clássico de coagulação do sangue ligado ao cromossomo X causado pela deficiência do fator VIII, uma das proteínas envolvidas na coagulação do sangue. A natureza hereditária da hemofilia e até mesmo o tipo de transmissão são conhecidos desde a antiguidade, a doença ficou conhecida como “hemofilia real” devido à presença entre os descendentes da rainha Vitória da Grã-Bretanha, que era portadora.

Como já disse, xh- alelo mutante do fator VIII, causando hemofilia A, Xn - alelo normal. Se um paciente com hemofilia se casa com uma mulher saudável, todos os filhos recebem o cromossomo Y paterno e o X materno e são saudáveis, todas as filhas recebem o cromossomo X paterno com o alelo da hemofilia e se tornam portadoras obrigatórias.

Hemofilia um avô doente que não se manifesta em seus próprios filhos tem 50% de chance de ocorrer nos filhos de qualquer uma de suas filhas. Ao mesmo tempo, não se manifestará entre os descendentes de seus filhos. A filha de uma mulher portadora tem 50% de chance de ser portadora. Aleatoriamente, antes de ser expresso em uma prole masculina, um alelo recessivo ligado ao X pode passar sem ser detectado por uma série de portadoras do sexo feminino.

Mulheres afetadas homozigotas

Gene para doença ligada ao X pode ocasionalmente estar presente tanto no pai quanto na mãe, caso em que as meninas podem ser homozigotas, como mostrado no heredograma de daltonismo ligado ao X, uma doença ligada ao X relativamente comum. A maioria das doenças ligadas ao X são raras o suficiente para que as mulheres raramente sejam homozigotas, a menos que seus pais sejam parentes de sangue.

Heterozigotos manifestos e inativação desequilibrada em doenças ligadas ao X

Nos raros casos em que mulher portadora o alelo recessivo ligado ao X tem manifestações fenotípicas da doença, é chamado de heterozigoto manifesto. Heterozigotos manifestos foram descritos para muitas doenças recessivas ligadas ao X, incluindo daltonismo, hemofilia A (hemofilia clássica, deficiência de fator VIII), hemofilia B (doença de Christmas, deficiência de fator IX), distrofia muscular de Duchenne, síndrome de Wiskott-Aldrich (X- imunodeficiência ligada) e várias doenças oculares ligadas ao X.

Será heterozigoto mulher manifesta, depende de muitos fatores. Primeiro, como a inativação do X ocorre aleatoriamente, mas no estágio de desenvolvimento embrionário, quando o embrião tem menos de 100 células, a proporção em diferentes tecidos de mulheres portadoras de células com um alelo normal e mutante no cromossomo ativo pode variar muito. Se acontecer que o alelo patológico está mais frequentemente presente no cromossomo ativo e o normal no cromossomo inativo, aparece um resultado desequilibrado ou "desviado" da inativação do X.

Se tal chanfrado» a inativação está presente nos tecidos relevantes, pode causar sinais e sintomas da doença em uma mulher portadora.

Segundo, dependendo doenças, em questão, as fêmeas heterozigotas podem apresentar graus de penetrância e expressividade muito diferentes da doença, mesmo com igual grau de desvio de inativação, devido às peculiaridades do funcionamento fisiológico do gene. Por exemplo, na doença de depósito lisossomal causada por deficiência de sulfoiduronato sulfatase (síndrome de Hunter), aquelas células nas quais o cromossomo X portador do gene normal está ativo podem transferir a enzima para o espaço extracelular, de onde entra nas células com o alelo mutante e corrige o defeito.

Como resultado, a penetrância Síndrome de Hunter extremamente baixa entre as mulheres heterozigotas, mesmo quando a inativação do X se desvia significativamente da proporção aleatória esperada de 50%-50%. Por outro lado, quase metade de todas as mulheres heterozigotas para a Síndrome do X Frágil apresentam anomalias de desenvolvimento, embora geralmente menos pronunciadas do que nos homens.

Exceto heterozigotos manifestos, a variante oposta de inativação desequilibrada ou enviesada, característica de várias doenças ligadas ao X, é possível (ou seja, com um alelo mutante encontrado predominantemente no cromossomo X inativo em alguns ou todos os tecidos de uma mulher heterozigota). Basicamente, essa inativação de viés é observada em heterozigotos assintomáticos.

Acredita-se que reflete habilidadeà sobrevivência ou falta de atividade proliferativa para células que originalmente tinham um alelo mutante no cromossomo X ativo. O fenômeno da inativação de distorção em tecidos relevantes é usado para diagnosticar um estado de portador de várias doenças ligadas ao X, incluindo algumas imunodeficiências ligadas ao X, disceratose congênita (uma forma ligada ao X de doença da pele e da medula óssea) e incontinência pigmentar (uma doença ligada ao X da pele e dentes).

Caracterização da herança recessiva ligada ao X:
A ocorrência do traço é significativamente maior em homens do que em mulheres.
As mulheres heterozigotas geralmente são saudáveis, mas algumas podem apresentar sintomas de doença de gravidade variável, dependendo da inativação ocasional do X.
O gene responsável pela doença é passado de uma pessoa doente para todas as suas filhas. Qualquer um dos filhos de sua filha tem 50% de chance de herdar a doença.
O alelo mutante geralmente nunca é transmitido diretamente de pai para filho, mas é transmitido por um homem afetado para todas as suas filhas.
O alelo mutante pode ser transmitido através de uma série de portadoras femininas; nesse caso, os machos afetados no heredograma são relacionados por meio das fêmeas.
Uma proporção significativa de casos isolados é resultado de uma nova mutação.