Opći obrasci karakteristični za y-vezane bolesti. X-vezano nasljeđe. Vezano nasljeđivanje osobina

Većina životinja su dvodomni organizmi. Spol se može smatrati skupom značajki i struktura koje omogućuju reprodukciju potomstva i prijenos nasljednih informacija. Spol se najčešće određuje u trenutku oplodnje, odnosno glavnu ulogu u određivanju spola ima kariotip zigote. Kariotip svakog organizma sadrži kromosome koji su isti za oba spola – autosome, te kromosome u kojima se ženski i muški spol međusobno razlikuju – spolne kromosome. Kod ljudi su "ženski" spolni kromosomi dva X kromosoma. Tijekom formiranja gameta, svako jaje dobiva jedan od X kromosoma. Spol u kojem nastaju gamete iste vrste, koje nose X kromosom, naziva se homogametnim. Kod ljudi je ženski spol homogametan. "Muški" spolni kromosomi kod ljudi su X kromosom i Y kromosom. Tijekom formiranja gameta, polovica spermija dobiva X kromosom, druga polovica - Y kromosom. Spol u kojem nastaju gamete različitih tipova naziva se heterogametnim. Kod ljudi je muški spol heterogametan. Ako se formira zigota koja nosi dva X kromosoma, tada će se iz nje formirati ženski organizam, ako X kromosom i Y kromosom - muški.

Životinje imaju sljedeće četiri vrste kromosomskog određivanja spola.

1. Ženski spol je homogametičan (XX), muški je heterogametičan (XY) (sisavci, posebno ljudi, Drosophila).

   Genetska shema kromosomske determinacije spola kod ljudi:

   R	♀46,XX	×	♂46, XY
   Vrste gameta	23 X		23, X 23, Y
   F	46,XX žene, 50%		46 XY muškarci, 50%

   Genetska shema kromosomske determinacije spola u Drosophila:

   R	♀8,XX	×	♂8,XY
   Vrste gameta	4, X		4, X 4, Y
   F	8,XX žene, 50%		8,XY muškarci, 50%

2. Ženski spol je homogametan (XX), muški je heterogametan (X0) (Orthoptera).

   Genetska shema kromosomske determinacije spola u pustinjskog skakavca:

   R	♀24,XX	×	♂23,X0
   Vrste gameta	12 X		12, X 11, 0
   F	24,XX žene, 50%		23,X0 muškarci, 50%

3. Ženski spol je heterogametan (XY), muški je homogametan (XX) (ptice, gmazovi).

   Genetska shema određivanja kromosomskog spola u goluba:

   R	♀80,XY	×	♂80,XX
   Vrste gameta	40, X 40, Y		40X
   F	80 XY žene, 50%		80,XX muškarci, 50%

4. Ženski spol je heterogametan (X0), muški je homogametan (XX) (neke vrste kukaca).

   Genetska shema kromosomske determinacije spola u moljaca:

   R	♀61,X0	×	♂62,XX
   Vrste gameta	31, X 30, Y		31 X
   F	61,X0 žene, 50%		62,XX muškarci, 50%

Nasljeđivanje svojstava vezanih za spol

Utvrđeno je da se u spolnim kromosomima nalaze geni odgovorni ne samo za razvoj spolnih, već i za formiranje nespolnih obilježja (zgrušavanje krvi, boja zubne cakline, osjetljivost na crveno i zeleno itd.). Nasljeđivanje nespolnih svojstava čiji su geni smješteni na X ili Y kromosomu naziva se spolno vezano nasljeđe.

T. Morgan bavio se proučavanjem nasljeđivanja gena lokaliziranih u spolnim kromosomima.

Kod Drosophila crvene oči dominiraju nad bijelim. Recipročno križanje- dva križanja, koja se karakteriziraju međusobno suprotnom kombinacijom analiziranog svojstva i spola u oblicima koji sudjeluju u ovom križanju. Na primjer, ako je u prvom križanju ženka imala dominantnu osobinu, a mužjak je bio recesivan, tada bi u drugom križanju ženka trebala imati recesivnu osobinu, a mužjak bi trebao biti dominantan. Provodeći recipročno križanje, T. Morgan je dobio sljedeće rezultate. Kad su crvenooke ženke križane s bjelookim mužjacima u prvoj generaciji, ispostavilo se da su svi potomci bili crvenooki. Ako se hibridi F 1 križaju među sobom, tada će se u drugoj generaciji sve ženke pokazati crvenookima, a među mužjacima - polovica je bijelooka, a polovica crvenooka. Međutim, ako se križaju bjelooke ženke i crvenooki mužjaci, tada će se u prvoj generaciji pokazati da su sve ženke crvenooke, a mužjaci su bjelooki. U F 2 polovica ženki i mužjaka je crvenooka, polovica bjelooka.

T. Morgan uspio je objasniti rezultate uočene podjele u boji očiju samo pretpostavkom da je gen odgovoran za boju očiju lokaliziran na X kromosomu (X A je crvena boja očiju, X a je bijela boja očiju), a Y kromosom takvog ne sadrži gene.

Shema ljudskih spolnih kromosoma i gena povezanih s njima:
1 - X kromosom; 2 - Y-kromosom.

Kod ljudi, muškarac dobiva X kromosom od svoje majke, a Y kromosom od oca. Žena dobiva jedan X kromosom od svoje majke, a drugi X kromosom od oca. X-kromosom - srednji submetacentričan, Y-kromosom - mali akrocentričan; X-kromosom i Y-kromosom ne samo da imaju različite veličine i strukture, već većinom nose različite skupove gena. Ovisno o sastavu gena u ljudskim spolnim kromosomima mogu se razlikovati sljedeći dijelovi: 1) nehomologni dio kromosoma X (s genima koji se nalaze samo na kromosomu X); 2) homologna regija X-kromosoma i Y-kromosoma (s genima prisutnima iu X-kromosomu iu Y-kromosomu); 3) nehomologni dio Y kromosoma (s genima koji se nalaze samo na Y kromosomu). Ovisno o lokalizaciji gena, zauzvrat, razlikuju se sljedeće vrste nasljeđivanja.

Većina gena vezanih uz kromosom X nema u kromosomu Y, pa će se ti geni (čak i oni recesivni) pojaviti fenotipski, jer su u genotipu prikazani u jednini. Takvi se geni nazivaju hemizigotni. Ljudski X kromosom sadrži niz gena čiji recesivni aleli određuju razvoj teških anomalija (hemofilija, daltonizam i dr.). Ove anomalije su češće kod muškaraca (jer su hemizigoti), iako je nositelj gena koji uzrokuju ove anomalije češće žena. Na primjer, ako je X A normalno zgrušavanje krvi, X a je hemofilija, a ako je žena nositelj gena za hemofiliju, tada fenotipski zdravi roditelji mogu imati sina hemofiličara:

X-vezano recesivno nasljeđivanje(Engleski) X-vezano recesivno nasljeđivanje ) jedan je od tipova spolno vezanog nasljeđivanja. Takvo nasljeđivanje tipično je za svojstva čiji su geni smješteni na X kromosomu i koja se pojavljuju samo u homozigotnom ili hemizigotnom stanju. Ovaj tip nasljeđivanja ima niz kongenitalnih nasljednih bolesti kod ljudi, te su bolesti povezane s defektom u bilo kojem od gena koji se nalaze na spolnom X kromosomu, a pojavljuju se ako ne postoji drugi X kromosom s normalnom kopijom istog gena. . U literaturi postoji skraćenica XR za označavanje X-vezanog recesivnog nasljeđivanja.

Za X-vezane recesivne bolesti tipično je da obično obolijevaju muškarci; za rijetke X-vezane bolesti to je gotovo uvijek točno. Sve njihove fenotipski zdrave kćeri heterozigotne su nositeljice. Među sinovima heterozigotnih majki omjer bolesnih i zdravih je 1 prema 1.

Poseban slučaj X-vezanog recesivnog nasljeđivanja je unakrst nasljedstvo (engleski) unakrsno nasljeđivanje, Također unakrsno nasljeđivanje), uslijed čega se kod kćeri pojavljuju znakovi očeva, a kod sinova znakovi majki. Naziv ovoj vrsti nasljeđivanja dao je jedan od autora kromosomske teorije nasljeđivanja Thomas Hunt Morgan. Prvi je opisao ovu vrstu nasljeđivanja za svojstvo boje očiju Drosophile 1911. godine. Unakrsno nasljeđivanje opaža se kada je majka homozigotna za recesivnu osobinu lokaliziranu na X kromosomu, a otac ima dominantni alel ovog gena na jedinom X kromosomu. Identifikacija ovog tipa nasljeđivanja u analizi cijepanja jedan je od dokaza lokalizacije odgovarajućeg gena na X kromosomu.

Osobitosti nasljeđivanja spolno vezanih recesivnih svojstava u ljudi

Kod ljudi, kao i kod svih sisavaca, muški spol je heterogametan (XY), a ženski homogametičan (XX). To znači da muškarci imaju samo jedan X i jedan Y kromosom, dok žene imaju dva X kromosoma. X kromosomi i Y kromosomi imaju male homologne regije (pseudoautosomne ​​regije). Nasljeđivanje svojstava čiji su geni smješteni u tim regijama slično je nasljeđivanju autosomnih gena i ne razmatra se u ovom članku.

Osobine vezane uz X kromosom mogu biti recesivne ili dominantne. Recesivne osobine ne pojavljuju se kod heterozigotnih jedinki u prisutnosti dominantne osobine. Budući da muškarci imaju samo jedan X kromosom, muškarci ne mogu biti heterozigoti za one gene koji se nalaze na X kromosomu. Iz tog razloga, kod muškaraca su moguća samo dva stanja X-vezane recesivne osobine:

• ako u jedinom X kromosomu postoji alel koji određuje osobinu ili poremećaj, muškarac ispoljava takvu osobinu ili poremećaj, te sve njegove kćeri od njega uz X kromosom dobivaju taj alel (sinovi će dobiti Y kromosom);
• ako nema takvog alela u jedinom kromosomu X, tada se ta osobina ili poremećaj ne očituje kod čovjeka i ne prenosi se na potomstvo.

Budući da žene imaju dva X kromosoma, postoje tri moguća uvjeta za X-vezane recesivne osobine:

• alel koji određuje ovu osobinu ili poremećaj je odsutan na oba X kromosoma - osobina ili poremećaj se ne očituje i ne prenosi se na potomstvo;
• alel koji određuje osobinu ili poremećaj prisutan je samo na jednom kromosomu X - osobina ili poremećaj se obično ne očituje, a kada se naslijedi, otprilike 50% potomaka dobije ovaj alel od njega zajedno s kromosomom X (ostalih 50 % potomaka će dobiti još jedan X kromosom);
• alel koji određuje osobinu ili poremećaj prisutan je na oba X kromosoma – osobina ili poremećaj se očituje i prenosi na potomstvo u 100% slučajeva.

Neki X-vezani recesivni nasljedni poremećaji mogu biti toliko ozbiljni da rezultiraju fetalnom smrću. U ovom slučaju možda nema niti jednog poznatog pacijenta među članovima obitelji i među njihovim precima.

Žene koje imaju samo jednu kopiju mutacije nazivaju se nositeljima. Obično se takva mutacija ne izražava u fenotipu, odnosno ne manifestira se ni na koji način. Neke bolesti s X-vezanim recesivnim nasljeđivanjem ipak imaju neke kliničke manifestacije u ženskih nositelja zbog mehanizma kompenzacije doze, zbog kojeg se jedan od X kromosoma slučajno inaktivira u somatskim stanicama, a jedan X alel se eksprimira u nekim stanicama tijela. , au drugima - drugi.

Neke X-vezane recesivne bolesti kod ljudi

Uobičajen

Česte X-vezane recesivne bolesti:

• Nasljedno kršenje vida boja (sljepoća za boje). Oko 8% muškaraca i 0,5% žena u sjevernoj Europi pati od različitih stupnjeva slabosti u percepciji crveno-zelene boje.
• X-vezana ihtioza. Na koži bolesnika pojavljuju se suhe hrapave mrlje zbog prekomjernog nakupljanja sulfoniranih steroida. Javlja se kod 1 od 2000-6000 muškaraca.
• Duchenneova mišićna distrofija. Bolest praćena degeneracijom mišićnog tkiva i dovodi do smrti u mladoj dobi. Javlja se u 1 od 3600 muške novorođenčadi.
• Hemofilija A (klasična hemofilija). Bolest povezana s nedostatkom faktora VIII zgrušavanja krvi javlja se kod jednog od 4000-5000 muškaraca.
• Hemofilija B. Bolest povezana s nedostatkom faktora zgrušavanja IX, javlja se kod jednog od 20.000-25.000 muškaraca.
• Beckerova mišićna distrofija. Bolest je slična Duchenneovoj mišićnoj distrofiji, ali je nešto blaža. Javlja se u 3-6 od 100 000 muške novorođenčadi.
• Kabuki sindrom - višestruke urođene mane (srčane mane, nedostatak rasta, gubitak sluha, anomalije urinarnog trakta) i mentalna retardacija. Prevalencija je 1:32000.
• Sindrom neosjetljivosti na androgene (Morrisov sindrom) - osoba s potpunim sindromom ima ženski izgled, razvijene dojke i vaginu, unatoč kariotipu 46XY i nespuštenim testisima. Učestalost javljanja je od 1:20 400 do 1:130 000 novorođenčadi s kariotipom 46,XY.

Rijetko

• Brutonova bolest (kongenitalna agamaglobulinemija). Primarna humoralna imunodeficijencija. Kod dječaka se javlja s učestalošću od 1:100 000 - 1:250 000.
• Wiskott-Aldrichov sindrom - kongenitalna imunodeficijencija i trombocitopenija. Prevalencija: 4 slučaja na 1.000.000 rođenih muškaraca.
• Loweov sindrom (okulocerebrorenalni sindrom) - anomalije kostura, različiti bubrežni poremećaji, glaukom i katarakta od ranog djetinjstva. Javlja se s učestalošću od 1:500 000 muške novorođenčadi.
• Allan-Herndon-Dudley sindrom je rijedak sindrom, koji se nalazi samo u muškaraca, u kojem je poremećen postnatalni razvoj mozga. Sindrom je uzrokovan mutacijom gena MCT8, koji kodira protein koji prenosi hormone štitnjače. Prvi put opisan 1944.

Nasljeđivanje svojstava određenih genima koji leže na spolnim kromosomima (spolno vezana svojstva)

razlikovati:

X-vezano nasljeđe

Y-vezano (holandričko) nasljeđivanje.

X-vezano nasljeđe. Osobine određene genima ovog kromosoma formiraju se i kod ženskih i kod muških predstavnika.

Kod sisavaca mužjaci primaju X-vezane gene od svojih majki i prenose ih svojim kćerima.

razlikovati:

X-vezano dominantno nasljeđivanje

X-vezano recesivno nasljeđivanje.

Primjer: Drosophila crvene oči X-vezana dominantna osobina)Ženke mogu naslijediti ovu osobinu od oba roditelja, dok mužjaci mogu naslijediti samo od majke.

Shema homolognih i nehomolognih lokusa u ljudskim spolnim kromosomima:

Objašnjenja:

razlikovati:

homogametni spol – stvara jednu vrstu gameta

heterogametni spol – stvara dvije vrste gameta

Kod ljudi su poznate recesivne osobine vezane za spol - hemofilija, daltonizam, mišićna distrofija itd.

Primjer: hemofiliju uzrokuje recesivni defektni alel 0 blokiranje sinteze proteina potrebnog za zgrušavanje krvi. Gen za ovaj protein nalazi se u x-kromosom. Heterozigot ženka + 0 (+ znači normalan aktivni alel, dominantan u odnosu na alel hemofilije 0 ) ne obolijeva od hemofilije, a ni njezine kćeri, ako otac nema tu patologiju. Međutim, njezin sin može dobiti alel 0 a zatim dobije hemofiliju.

Carević Aleksej, sin ruskog cara Nikolaja II., bolovao je od hemofilije. Njegova majka, carica Aleksandra Fjodorovna, bila je heterozigotna za ovaj alel i naslijedila ga je od svoje majke Alice, koja ga je pak primila od prabake carevića Alekseja, engleske kraljice Viktorije:

U heterozigotnom stanju, gen za hemofiliju nije izražen, pa stoga žene u kraljevskim obiteljima Europe nisu patile od hemofilije. Međutim, mnogi prinčevi - potomci kraljice Viktorije (mutacija se očito dogodila kod nje) primili su ovaj gen i oboljeli od hemofilije. Vjerojatnost da je carević Aleksej mogao dobiti neispravan alel 0 od majke je bio jednak 1/2; s istom vjerojatnošću mogao bi od nje dobiti normalan alel. Da se dogodio drugi od ovih jednako vjerojatnih događaja u nastanku gameta, scenarij sudbine carskog para izgledao bi drugačije.

Primjer: bijela boja očiju kod Drosophila (X-vezana recesivna osobina). Kod ženki se manifestira tek kada dobiju odgovarajući alel od oba roditelja (X a X a). U X i Y muškaraca razvija se primanjem recesivnog alela od majke. Recesivne ženke prenose recesivni alel na potomke oba spola, a recesivni mužjaci samo na "kćeri"

Uz X-vezano nasljeđivanje, kao i kod autosomnog nasljeđivanja, moguć je posredni karakter manifestacije svojstva u heterozigota.

Primjer: kod mačaka, pigmentacija dlake je kontrolirana X-vezanim genom, čiji različiti aleli određuju crnu (X A i crvenu (X A ') pigmentaciju. Heterozigotne ženke X A X A ' imaju prošaranu boju dlake. Mužjaci mogu biti crni (X A Y ili crveni (X A 'Y).

Ljudski kariotip sadrži 22 para autosoma i jedan par spolnih kromosoma. Skupovi autosoma u muškaraca i žena su istog oblika, ali se parovi spolnih kromosoma razlikuju. Žene imaju dva X kromosoma, dok muškarci imaju X kromosom i Y kromosom. X kromosom se ne razlikuje od autosoma srednje veličine (br. 5, 6). Muški spolni Y-kromosom morfološki je sličan najmanjim kromosomima (br. 21, 22, sl. 2.7, 3.7).

Spolni kromosomi prisutni su u svakoj ljudskoj somatskoj stanici. U procesu stvaranja gameta tijekom mejoze, homologni spolni kromosomi divergiraju se u različite spolne stanice. Dakle, svako jaje, osim 22 autosoma, nosi jedan spolni kromosom X, a njegov haploidni set ima 23 kromosoma. Svi spermatozoidi također imaju haploidan set kromosoma, od kojih su 22 autosoma, a jedan je spolni. Jedna polovica sperme sadrži X kromosom, druga polovica ima Y kromosom.

Spol osobe određuje se u trenutku oplodnje, kada se spoje kromosomske garniture gameta. Zigota sadrži 22 para autosoma i jedan par spolnih kromosoma. Ako je jajna stanica oplođena spermijem s X kromosomom, tada će zigota imati par XX spolnih kromosoma, a iz nje će se razviti djevojčica. Kada se oplode spermiji s kromosomom Y, skup spolnih kromosoma u zigoti je XY, a iz njega će se razviti muški organizam. Dakle, spol nerođenog djeteta određuje rinogametna osoba prema spolnim kromosomima. Omjer spolova pri rođenju je približno 1:1 (tablica 4.1).

Tablica 4.1. Genetska determinacija spola kod ljudi

Međutim, u stvarnosti, omjer spolova među novorođenčadima (poznat kao sekundarni omjer spolova za razliku od primarnog omjera pri začeću) nije pristran prema dječacima (102-106 dječaka na 100 djevojčica). Primarni omjer spolova nije točno poznat, ali postoje neki dokazi da je i on varijabilan. Pokazalo se da primarni i sekundarni omjer spolova ovisi o trajanju razdoblja između spolnog odnosa i ovulacije, učestalosti spolnih odnosa, općim uvjetima, uzimajući u obzir i ratno ili mirno stanje u društvu.

Čak i uz umjetnu oplodnju, udio dječaka među novorođenčadi znatno je veći od djevojčica.

Spol nerođenog djeteta ne određuje samo kombinacija spolnih kromosoma. Važnu ulogu u ovom procesu kod ljudi igra hormonska regulacija, koja se provodi pod djelovanjem spolnih hormona sintetiziranih u spolnim žlijezdama.

Čovjek je po prirodi biseksualac. Rudimenti reproduktivnog sustava isti su u embrija obaju spolova. Ako je Y kromosom odsutan ili je njegova aktivnost potisnuta, tada se rudimenti genitalnih organa razvijaju prema ženskom tipu. njihov razvoj ne zahtijeva posebne regulatorne mehanizme i proizvoljan je.

Normalni muškarci se razvijaju samo kada svi muški spolni hormoni djeluju na rudimente vanjskih i unutarnjih spolnih organa, funkcioniraju u određeno vrijeme i na određenom mjestu.

Opisano je oko 20 različitih genskih defekata koji uz normalan muški kariotip (XY) uzrokuju poremećaje u formiranju vanjskih i unutarnjih spolnih obilježja. Kao rezultat toga, razvija se hermafroditski organizam. Ove genske mutacije povezane su s kršenjem sinteze spolnih hormona, osjetljivosti receptora na njih itd.

Nasljeđivanje svojstava vezanih za spol

Spolni kromosomi X i Y djelomično su homologni, budući da imaju zajedničke homologne regije u kojima su lokalizirani alelni geni. Međutim, razlikuju se po obliku, veličini i genetskom sastavu, jer osim homolognih područja, X- a Y kromosomi sadrže veliki broj nealelnih gena. Kromosom X sadrži gene koji se ne nalaze na kromosomu Y, a određeni geni na kromosomu Y nisu na kromosomu X.

Dakle, u muškim spolnim kromosomima neki geni nemaju odgovarajući alel na homolognom kromosomu. U ovom slučaju, osobina nije određena parom alelnih gena, kao obična Mendelova osobina, već samo jednim alelom. Ovakav položaj gena naziva se hemizigot, i znakovi čiji je razvoj posljedica jednog gena koji se nalazi u jednom od alternativnih spolnih kromosoma, - zalijepljena za pod. Takve se osobine pretežno razvijaju kod jedinki istog spola i različito se nasljeđuju kod muškaraca i žena.

Osobine vezane uz X kromosom mogu biti dominantne ili recesivne.

x- lanci dominantan tip nasljedstvo.

Prema ovom tipu bolesti se pretežno nasljeđuju - hipofosfatemijski rahitis, "rascjep usne", folikularna hiperkeratoza (pretjerano orožnjavanje epidermisa kože), žarišna hipoplazija (nerazvijenost organa ili njegovog dijela), pjegava hondrodisplazija (anomalije u transformacija hrskavičnog tkiva u koštano), tamna zubna caklina itd. .

Takve osobine vidljive su kod hemozigotnih muškaraca i heterozigotnih žena. Međutim, sinovi oboljelog oca i zdrave majke nisu nositelji patoloških znakova, njihova su djeca također zdrava. Međutim, sve će kćeri pogođenog oca biti pogođene. Od oboljelih majki bolest se prenosi na djecu bez obzira na spol s učestalošću 1:1, slično autosomno dominantnom tipu nasljeđivanja. Ako su oboljele osobe normalne reproduktivne sposobnosti, tada se u populaciji oboljele žene pojavljuju otprilike dva puta češće nego oboljeli muškarci.

Tipičan primjer X-vezanog dominantnog nasljeđivanja može biti nedovoljna količina fosfora u krvi (hipofosfatemija), što često uzrokuje hipofosfatemijski rahitis. U rodoslovu na Sl. 4.6 sve kćeri oboljelih muškaraca oženjenih zdravim ženama imale su hipofosfatemiju ili rahitis, a svi njihovi sinovi bili su zdravi. Oboljele majke imale su približno podjednako i bolesne i zdrave sinove i kćeri.

U muškaraca su simptomi bolesti obično izraženiji nego u žena, jer je u njih učinak abnormalnog dominantnog alela djelomično kompenziran homolognom normalnom nulom na uparenom X kromosomu.

x-jedinice recesivnog tipa nasljedstvo.

Recesivna svojstva, koja su određena genima kromosoma X, također su pretežno bolesti - hemofilija, sljepoća za boje (nemogućnost razlikovanja crvene i zelene boje), atrofija vidnog živca, Duchenneova miopatija (oštećenje skeletnih mišića) itd.

Riža. 4.6.

X-vezano nasljeđivanje može se vidjeti na primjeru recesivnog gena za hemofiliju. Kod muškarca je gen za hemofiliju lokaliziran na X kromosomu, nema la na Y kromosomu, odnosno nalazi se u hemizigotnom stanju i, u pravilu, ispada. Da biste bolje razumjeli genetski mehanizam nasljeđivanja ove bolesti, primijenite odgovarajuće oznake: H- gen za normalnu sposobnost vrenja krvi, b- gen za hemofiliju, HNAU - zdrava osoba, CDR - osoba s hemofilijom;

Kod žena hemofilija može biti samo u homozigotnom stanju: XNHN- žena je zdrava, CLHL - heterozigotna zdrava žena, ali je nositelj gena za hemofiliju, HLHL - žena s hemofilijom.

Bolest pogađa muškarce. Sve su zdrave kćeri heterozigotne nositeljice gena za hemofiliju, jer su od oca dobile X kromosom s abnormalnim genom.

Među sinovima heterozigotnih majki (HnHk) omjer bolesnih i zdravih je 1:1, budući da gamete Xn i CL nastaju s istom vjerojatnošću.

Najpoznatiji primjer X-vezanog recesivnog nasljeđivanja bilo je nasljeđivanje klasične hemofilije tipa A među potomcima engleske kraljice Viktorije (slika 4.7). Kraljica Viktorija bila je heterozigot za gen za hemofiliju i prenijela ga je na svog hemofiličnog sina i tri kćeri. Jedan od kraljičinih potomaka, carević Aleksej (sin posljednjeg ruskog cara Nikolaja II. i unuke kraljice Viktorije Alice, koji je bio nositelj gena za hemofiliju) također je bio pogođen bolešću. Prikazani pedigre, kao što bi se moglo očekivati ​​po recesivnom X-vezanom nasljeđivanju, ukazuje samo na muškarce s hemofilijom. Međutim, u obiteljima čiji je pedigre uključivao bliske brakove, ponekad se umjerena hemofilija javlja i kod žena.

Nasljeđivanje svojstava vezanih uz Y-kromosom.

Osim što prisutnost Y-kromosoma u ljudskom genomu jasno određuje muški spol, ovaj kromosom sadrži najmanje nekoliko desetaka gena, uključujući one koji određuju razvoj testisa, dlakavost srednjih falangi prstiju, prisutnost dlaka na vanjskom rubu ušnih školjki (hipertrihoza), kontrola intenziteta rasta i neki drugi znakovi. Svojstvo, čiji je gen lokaliziran na Y kromosomu, prenosi se s oca na sve sinove i samo na sinove (slika 4.8.). Patološke mutacije koje uzrokuju kršenje strukture i funkcija testisa, a nisu naslijeđene zbog sterilnosti njihovih nositelja.

Riža. 4.7. Rodovid s X-vezanom hemofilijomA u europskim kraljevskim obiteljima

Riža. 4.8. Rodovid s Y-vezanim tipom nasljeđivanja svojstva (dlakavost srednjih falangi prstiju)

Homologne zone X- i Y kromosomi sadrže alelne gene koji su jednako vjerojatno prisutni u jedinki oba spola. Značajke određene ovim genima uključuju nemogućnost razlikovanja boja i xeroderma pigmentosum (maligno oštećenje kože sunčevom svjetlošću). Patologija recesivna.

Osobine zbog alelnih gena smještenih u X- a Y kromosomi se nasljeđuju prema klasičnim Mendelovim pravilima.

Mitohondrijsko ili citoplazmatsko nasljeđe.

Mitohondrijski genom kružna je dvostruka molekula DNA koja sadrži do 17 tisuća parova baza, oko 10 tisuća puta manje od kromosoma prosječne veličine.

Identificirano je više od 10 mutacija mitohondrijskih gena koje uzrokuju različite bolesti, čiji su simptomi teške lezije središnjeg živčanog sustava, organa vida, srca i mišića. Najčešće patologije su Leberova atrofija vidnog živca, Leyeva bolest itd., koje se spajaju u skupinu mitohondrijskih encefalomiopatija.

Budući da dijete nasljeđuje mitohondrije od majke s citoplazmom oocita, sva djeca bolesne žene nasljeđuju patologiju, bez obzira na njihov spol. Oboljele će djevojke rađati samo bolesnu djecu, dok će kod bolesnih muškaraca sva djeca biti lišena ove bolesti (slika 4.9).

Riža. 4.9. Rodovid s mitohondrijskim tipom nasljeđivanja patoloških znakova (atrofija Leberovog optičkog živca)

Prisutnost kod osobe fenomena povezanosti znakova sa spolom daje najvažniju informaciju za medicinsko genetsko savjetovanje. Vrlo je vjerojatno da se genotipovi i fenotipovi sinova i kćeri supružnika mogu pretpostaviti ako otac, majka ili oboje imaju osobine povezane sa spolnim kromosomom ili mitohondrijskim genomom.

Nasljedstvo recesivni X-vezani fenotipovi uzrokuje jasne i lako prepoznatljive vrste pedigrea. X-vezana recesivna mutacija obično se pojavljuje fenotipski kod svih muškaraca koji je imaju i samo kod homozigotnih žena. Stoga je X-vezani recesivni poremećaj obično ograničen na muškarce, a rijedak je u žena (vidi odjeljak o očiglednim heterozigotima kasnije u ovom poglavlju).

A je klasični X-vezan poremećaj zgrušavanja krvi uzrokovan nedostatkom faktora VIII, jednog od proteina koji sudjeluju u zgrušavanju krvi. Nasljedna priroda hemofilije, pa čak i vrsta prijenosa poznati su od davnina, bolest je postala poznata kao "kraljevska hemofilija" zbog prisutnosti među potomcima kraljice Viktorije od Velike Britanije, koja je bila nositelj.

Kao što je već rečeno, xh- mutirani alel faktora VIII, uzročnik hemofilije A, Xn - normalni alel. Ako se bolesnik s hemofilijom oženi zdravom ženom, svi sinovi dobivaju očev Y kromosom, a majčin X i zdravi su, sve kćeri dobivaju očev X kromosom s alelom hemofilije i postaju obvezni nositelji.

Hemofilija bolestan djed koji se ne manifestira kod vlastite djece ima 50% šanse da se pojavi kod sinova bilo koje od njegovih kćeri. Istodobno, neće se očitovati među potomcima njegovih sinova. Kći nositeljice ima 50% šanse da bude nositeljica. Nasumično, prije ekspresije u muškom potomku, X-vezani recesivni alel može se neotkriveno prenijeti kroz niz ženskih nositelja.

Homozigotno oboljele žene

Gen za X-vezanu bolest može povremeno biti prisutan i kod oca i kod majke, u kojem slučaju djevojčice mogu biti homozigoti, kao što je prikazano u pedigreu sljepoće za boje vezane za X, relativno čestog poremećaja vezanog za X. Većina X-vezanih bolesti dovoljno je rijetka da su žene rijetko homozigoti osim ako su im roditelji u krvnom srodstvu.

Manifestni heterozigoti i neuravnotežena inaktivacija u X-vezanim bolestima

U onim rijetkim slučajevima kada žena prijevoznica recesivni X-vezani alel ima fenotipske manifestacije bolesti, naziva se manifestni heterozigot. Manifestni heterozigoti opisani su za mnoge X-vezane recesivne bolesti, uključujući sljepoću za boje, hemofiliju A (klasična hemofilija, nedostatak faktora VIII), hemofiliju B (božićna bolest, nedostatak faktora IX), Duchenneovu mišićnu distrofiju, Wiskott-Aldrichov sindrom (X- povezana imunodeficijencija) i nekoliko X-vezanih očnih bolesti.

Hoće li biti heterozigot žena očitovati, ovisi o mnogim čimbenicima. Prvo, budući da se X-inaktivacija događa nasumično, ali u fazi embrionalnog razvoja, kada embrij ima manje od 100 stanica, omjer u različitim tkivima ženskih nositelja stanica s normalnim i mutantnim alelom u aktivnom kromosomu može jako varirati. Ako se dogodi da je patološki alel češće prisutan na aktivnom kromosomu, a normalni na neaktivnom kromosomu, dolazi do neuravnoteženog ili "iskrivljenog" rezultata X-inaktivacije.

Ako je takav zakošene» inaktivacija je prisutna u relevantnim tkivima, može izazvati znakove i simptome bolesti kod žene nositeljice.

Drugo, ovisno o bolesti, u pitanju, heterozigotne ženke mogu imati vrlo različite stupnjeve penetrantnosti i izraženosti bolesti, čak i s jednakim stupnjem nepravilnosti inaktivacije, zbog osobitosti fiziološkog funkcioniranja gena. Na primjer, kod lizosomske bolesti nakupljanja uzrokovane nedostatkom sulfoiduronat sulfataze (Hunterov sindrom), one stanice u kojima je aktivan X kromosom koji nosi normalni gen mogu prenijeti enzim u izvanstanični prostor, odakle on ulazi u stanice s mutiranim alelom i ispravlja nedostatak.

Kao rezultat, penetracija Hunterov sindrom izuzetno nizak među ženskim heterozigotima, čak i kada X-inaktivacija značajno odstupa od očekivanog slučajnog omjera od 50%-50%. S druge strane, gotovo polovica svih heterozigotnih žena za sindrom fragile X ima razvojne anomalije, iako obično manje izražene nego kod muškaraca.

Osim manifestni heterozigoti, moguća je suprotna varijanta neuravnotežene ili iskrivljene inaktivacije, karakteristične za nekoliko X-vezanih bolesti (tj. s mutantnim alelom koji se pretežno nalazi na neaktivnom X kromosomu u nekim ili svim tkivima heterozigotne žene). U osnovi, takva bias inaktivacija se opaža kod asimptomatskih heterozigota.

Vjeruje se da odražava sposobnost na preživljavanje ili nedostatak proliferativne aktivnosti za stanice koje su izvorno imale mutirani alel na aktivnom X kromosomu. Fenomen iskrivljene inaktivacije u relevantnim tkivima koristi se za dijagnosticiranje stanja kliconoše za nekoliko X-vezanih bolesti, uključujući neke X-vezane imunodeficijencije, kongenitanu diskeratozu (X-vezan oblik bolesti kože i koštane srži) i inkontinenciju pigmenta (an X-vezana bolest kože i zuba).

Karakterizacija recesivnog X-vezanog nasljeđivanja:
Pojavnost osobine znatno je češća kod muškaraca nego kod žena.
Heterozigotne žene su obično zdrave, ali neke mogu pokazivati ​​simptome bolesti različite težine ovisno o povremenoj X-inaktivaciji.
Gen odgovoran za bolest prenosi se s bolesne osobe preko svih njegovih kćeri. Svaki od sinova njegove kćeri ima 50% šanse da naslijedi bolest.
Mutirani alel se obično nikada ne prenosi izravno s oca na sina, već ga prenosi zaraženi muškarac svim svojim kćerima.
Mutirani alel može se prenijeti kroz niz ženskih nositelja; u takvom slučaju, pogođeni mužjaci u rodovnici povezani su preko ženki.
Značajan dio izoliranih slučajeva rezultat je nove mutacije.